化學藥物中的有機雜質也稱為有關物質。

　　這種雜質通常具有與活性成分相似的化學結構。對其來源和去向的分析，以及準確有效的控制，是化學仿制藥藥學研究的重點項目之一。

　　化學雜質是指化學藥物中存在的無治療作用或影響藥物穩定性和療效，甚至對人體健康有害的物質。任何影響藥物純度的物質都可以稱為雜質。雜質的分析和控制是保證用藥安全有效的基礎。

　　因此，雜質研究在仿制藥藥學研究中占有重要地位，對其是否進行全面、準確的分析和控制，直接關系到藥品的質量可控性和安全性。

　　化學藥物中的雜質根據其理化性質一般可分為有機雜質、無機雜質和殘留溶劑。其中，有機雜質也稱為有關物質。

　　這些雜質通常具有與活性成分相似的化學結構，并可能具有一定的生理活性。對其來源和去向的分析，以及準確有效的控制，是化學仿制藥質量研究的關鍵。

　　原料藥的工藝雜質可能來源于起始原料、從起始原料及其后續反應物引入的雜質、中間體、副反應產物及其后續反應物、反應中使用的有機試劑等。以硼替佐米為例，結合其制備工藝，探討原料藥工藝中雜質的分析和控制策略。

　　原材料及其引入的雜質

　　結合工藝路線，硼替佐米的主要起始原料包括L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、N-吡喃鋅羰基-L-苯丙氨酸或氨基保護的苯丙氨酸和吡嗪2-甲酸酯。

　　L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯一般由異丁基硼酸和蒎烷二醇反應得到，然后再進行鹵代和氨基取代，通常使用其三氟乙酸鹽。

　　結合制備工藝，其主要有機雜質包括:起始原料蒎烷二醇和異丁基硼酸、中間體異丙基硼酸蒎烷二醇酯、鹵代化合物、異構體雜質D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、降解可能產生的異戊胺等。

　　起始原料的手性中心將直接帶入成品，其異構體雜質可能繼續反應生成成品對映體R，S-硼替佐米和非對映體S，S-硼替佐米，因此異構體雜質應作為關鍵質量控制項目。

　　N-吡喃鋅羰基-L-苯丙氨酸通常通過L-苯丙氨酸(例如甲酯、三甲基甲硅烷基酯)的酯化，然后與吡嗪2-甲酸酯反應獲得。

　　結合制備工藝，分析了主要有機雜質:起始原料L-苯丙氨酸和吡嗪2-甲酸酯、中間體L-苯丙氨酸酯、副產物苯丙氨酸二聚體、異構體雜質N-吡喃鋅羰基-D-苯丙氨酸等。

　　原料的手性中心也直接帶入成品，異構體雜質應作為重點雜質控制。

　　該工藝中常用的氨基保護的苯丙氨酸是N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，它是通過L-苯丙氨酸與Boc酸酐的酰化反應得到的，其異構體也應作為關鍵雜質進行控制。

　　吡嗪2-甲酸酯是一種成熟的工藝，可通過2-氰基吡嗪的氧化或吡嗪二羧酸的脫羧制備，其可能的雜質包括起始原料和吡嗪羧酸酯。

　　硼替佐米結構復雜，起始原料本身也是成品的重要工藝雜質。同時，蒎烷結構在醫藥工業中應用很少，成品的手性中心都是從起始原料引入的。

　　因此，基于源頭控制的理念，原料藥生產企業如果采購原料，應嚴格篩選和審核供應商，充分了解供應商的制劑工藝，分析原料的關鍵質量屬性，特別是原料及其雜質在后續工藝中的轉化和去除，從而建立原料的內控標準。

　　雜質的研究貫穿于藥物研發的全過程，在藥物的整個生命周期中需要不斷更新。有機雜質是化學藥物雜質的主要來源之一，有機雜質的控制也是仿制藥研發的重點和難點。隨著質量控制理念的轉變，“質量源于設計”的理念被廣泛認可和采納，對雜質的控制不能再單純依靠質量標準中有關物質的檢查。