化學藥物中的有機雜質也稱為有關物質。

　　這種雜質通常具有與活性成分相似的化學結構。對其來源和去向的分析，以及準確有效的控制，是化學仿制藥藥學研究的重點項目之一。

　　化學雜質是指化學藥物中存在的無治療作用或影響藥物穩(wěn)定性和療效，甚至對人體健康有害的物質。任何影響藥物純度的物質都可以稱為雜質。雜質的分析和控制是保證用藥安全有效的基礎。

　　因此，雜質研究在仿制藥藥學研究中占有重要地位，對其是否進行全面、準確的分析和控制，直接關系到藥品的質量可控性和安全性。

　　化學藥物中的雜質根據(jù)其理化性質一般可分為有機雜質、無機雜質和殘留溶劑。其中，有機雜質也稱為有關物質。

　　這些雜質通常具有與活性成分相似的化學結構，并可能具有一定的生理活性。對其來源和去向的分析，以及準確有效的控制，是化學仿制藥質量研究的關鍵。

　　原料藥的工藝雜質可能來源于起始原料、從起始原料及其后續(xù)反應物引入的雜質、中間體、副反應產物及其后續(xù)反應物、反應中使用的有機試劑等。以硼替佐米為例，結合其制備工藝，探討原料藥工藝中雜質的分析和控制策略。

　　原材料及其引入的雜質

　　結合工藝路線，硼替佐米的主要起始原料包括L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、N-吡喃鋅羰基-L-苯丙氨酸或氨基保護的苯丙氨酸和吡嗪2-甲酸酯。

　　L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯一般由異丁基硼酸和蒎烷二醇反應得到，然后再進行鹵代和氨基取代，通常使用其三氟乙酸鹽。

　　結合制備工藝，其主要有機雜質包括:起始原料蒎烷二醇和異丁基硼酸、中間體異丙基硼酸蒎烷二醇酯、鹵代化合物、異構體雜質D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、降解可能產生的異戊胺等。

　　起始原料的手性中心將直接帶入成品，其異構體雜質可能繼續(xù)反應生成成品對映體R，S-硼替佐米和非對映體S，S-硼替佐米，因此異構體雜質應作為關鍵質量控制項目。

　　N-吡喃鋅羰基-L-苯丙氨酸通常通過L-苯丙氨酸(例如甲酯、三甲基甲硅烷基酯)的酯化，然后與吡嗪2-甲酸酯反應獲得。

　　結合制備工藝，分析了主要有機雜質:起始原料L-苯丙氨酸和吡嗪2-甲酸酯、中間體L-苯丙氨酸酯、副產物苯丙氨酸二聚體、異構體雜質N-吡喃鋅羰基-D-苯丙氨酸等。

　　原料的手性中心也直接帶入成品，異構體雜質應作為重點雜質控制。

　　該工藝中常用的氨基保護的苯丙氨酸是N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，它是通過L-苯丙氨酸與Boc酸酐的?；磻玫降模洚悩嬻w也應作為關鍵雜質進行控制。

　　吡嗪2-甲酸酯是一種成熟的工藝，可通過2-氰基吡嗪的氧化或吡嗪二羧酸的脫羧制備，其可能的雜質包括起始原料和吡嗪羧酸酯。

　　硼替佐米結構復雜，起始原料本身也是成品的重要工藝雜質。同時，蒎烷結構在醫(yī)藥工業(yè)中應用很少，成品的手性中心都是從起始原料引入的。

　　因此，基于源頭控制的理念，原料藥生產企業(yè)如果采購原料，應嚴格篩選和審核供應商，充分了解供應商的制劑工藝，分析原料的關鍵質量屬性，特別是原料及其雜質在后續(xù)工藝中的轉化和去除，從而建立原料的內控標準。

　　雜質的研究貫穿于藥物研發(fā)的全過程，在藥物的整個生命周期中需要不斷更新。有機雜質是化學藥物雜質的主要來源之一，有機雜質的控制也是仿制藥研發(fā)的重點和難點。隨著質量控制理念的轉變，“質量源于設計”的理念被廣泛認可和采納，對雜質的控制不能再單純依靠質量標準中有關物質的檢查。